K药重要临床试验总结及分析

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2018-12-17

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    我国从2000年开始陆续启动了ARJ21项目和C919大型客机项目。

  2010年,陈乐群授意汕头市档案局职工黄某开了一家公司,名为汕头市天扬软件有限公司,贺某与黄某之母各占50%股份。陈乐群运用其一把手的身份与影响力,在号称清水衙门的汕头市档案局插手各类招标项目。2013年初至2016年9月,陈乐群通过串通投标、直接指定等手段,先后将汕头市档案局相关档案修复、抢救及数字化等共9个项目给天扬公司承接,项目金额合计495万余元。

  2017-03-2010:22:21战略性新兴产业把数字创意产业纳入进来以后,有的专家解读,国家战新产业既有硬件方面的建设,更增加了软实力建设的支持。数字创意产业和老百姓日常生活密切相关,大家都有手机,都离不开电脑、离不开数字生活方式。所以,这个产业纳入国家战略性新兴产业更是民生产业。数字创意产业在文化领域主要表现为数字文化产业。

    今年2月20日,明源软件发布公告称,2017年拟投入5亿元闲置资金购买理财产品。值得注意的是,明源软件当日发布股票发行方案,拟募集资金2254.3万元用来发工资、交房租。

  不管是纸媒、电视还是自媒体,发布内容都是为了传递信息、交流思想文化等。从传播效果的角度看,其语言应该尽量直白、准确,就像一个耳熟能详的故事——《冷斋夜话》记述:“白乐天每作诗,问曰解否?妪曰解,则录之;不解,则易之。”(白居易写诗以老妇人能否明白为标尺,老妇人能懂就行,不懂就换。

会晤之后,越南政府发布公告称,阮春福总理提议,韩国应当秉持在南海争端中支持越南以及东南亚国家的立场,并协助提高越南的海上执法能力。

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  建议有老人的家庭扔掉地毯,并在浴室、厨房等处铺设防滑垫。19.笑口常开。开怀大笑是最好的药,有助减轻压力,增强免疫力,减少疼痛。

  萨维利耶夫称,俄罗斯鱼子酱不可能与中国的廉价商品竞争。他说:我知道,中国一家企业去年生产了36吨鱼子酱。中国能够生产大量鱼子酱,俄罗斯不可能与中国生产商竞争。  千岛湖鲟龙公司是中国最大的鱼子酱生产企业,该公司副总经理夏永涛22日告诉《环球时报》记者说,俄罗斯经销商从中国进口鱼子酱再进行转口贸易出口到其他国家没有问题,但是一定要在产品上标明中国制造,否则就是违法行为。我们公司出口的鱼子酱,国外经销商也会贴上他们的品牌,但是一定要标明中国制造。

  发挥教育在传承优秀传统文化中的基础性作用作者:北京市教育委员会主任刘宇辉教育在传承中华优秀传统文化中具有不可替代的基础性和奠基性作用,必须主动承担起“传承优秀传统文化,铸造民族复兴之魂”的神圣使命。我们的主要做法是:一、建体制机制,顶层设计系统实施。近年来,我们创建了516所中小学文化建设示范校、百所非物质遗产传承学校、60所京剧进课堂实验学校,制定了评价标准和教学要求。我们在清华大学、北京师范大学建立了中华优秀文化传承基地,成立全国首家以学校为基础的北京学校中华传统文化促进会。

    吉尔莫德尔托罗  吉尔莫德尔托罗是电影《潘神的迷宫》导演,这部电影广受好评,所以假如GuillermoDelToro拍摄虚拟现实电影,可能很多人会觉得有些大材小用。不过,在《环太平洋》电影中,这位大导演还真的使用了虚拟现实技术,帮助他完成了大量宏伟场景的拍摄。

总的来说就是,不能让微软的操作系统成为别有用心的第三方窃取中国国家机密、危害中国国家安全的工具。  2016年11月,中国人大通过《网络安全法》,今年6月1日起生效。2016年8月,美国商会等国际企业团体曾联名致函中国领导人,批评中国通过该法增加国际贸易壁垒。秦安说,网络空间是一个新的领域,也是国家主权的一部分,中国《网络安全法》不是为了驱赶任何外企,而是为了维护中国网络主权安全。

  “让传统文化成为生活的一部分。”葛委员提出了自己对传承中华传统文化的期待。“要让传统文化与现代生活更好对接。

  清代药学著作《玉楸药解》中记载,芦笋能“利水通淋”、养护膀胱,所含的天门冬素还是肾脏有效的“排毒剂”。

    据台湾联合新闻网3月22日报道,蔡英文当局去年一上台,为实践选前承诺,秣马厉兵进行各项改革。10个月下来,较大改革如一例一休、年金改革仍在争议对抗中;较小的改革,比如第一阶段组改,将蒙藏委员会并入陆委会,最近出现却出现发夹弯,裹足不前。

  1998年之后,大尾象开始受到各类大型国际展览的邀请,工作组成员在“第四届光州双年展——暂停计划”(2002)“第五十届威尼斯双年展之紧急地带”(2003)“别样:一个特殊的现代化实验空间——第二届广州三年展”(2005)中分别参展。

  一个平房院里的过道,既不能住人,也摆不下大件家具,却因为有房本甚至能落户,被炒成了上百万元的“学区房”。2016年,一个11平方米的平房过道在房屋中介网站上喊出150万元的高价叫卖。据当时该中介网站上披露的信息,这一“房产”被命名为“大耳胡同0居”。

  据了解,这已经是近日关于东航摆渡车的第二起事件。11月26日,在上海浦东机场,一名乘东航MU5521航班的旅客在摆渡车上摔倒受伤。曾有媒体称,事发时,摆渡车险些撞上飞机,司机紧急刹车导致一名乘客受伤送医。

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作为史上最成功的PD-(L)1抑制剂,Keytruda并没有从上市初就展现出如今摧枯拉朽的号召力,曾一度被Opdivo甩在身后,尔后凭借一个个临床效果成功逆袭,成为了如今叱咤一时的“神药”。

治好了美国前总统卡特的黑素瘤,在肿瘤界暂露头角;从16年10月获批PD-L1阳性(TPS≥50%)非小细胞肺癌(NSCLC)一线用药,到18年10月不需要考虑PD-L1表达水平一线全面覆盖NSCLC,在肺癌领域独领风骚;获批MSI-H/dMMR亚型(微卫星不稳定性高)实体瘤,成为首个基于“生物标志物”获批的“广谱”抗癌药;总共拿下16个适应症,独步千药,无出其右……2018年7月20日,药监局正式批准Keytruda在中国上市,用于黑色素瘤的治疗;同年9月19日,Keytruda正式公布其价格:零售价为17918元/100mg,仅为美国的54%,也是全球最低的价格。 何时获批肺癌的适应症、纳入医保目录也成为了行业最津津乐道的问题。 市场表现上,K药也不负众望,从15年亿美元的年销售额,一路高歌猛进,近几年都保持172%左右的增长幅度,18年第二季度成功对O药进行反超,预计18年年底可以达到70亿美元的成绩。 据著名的投资机构EvaluatePharma分析,2024年K药将成为最畅销的肿瘤药物,年销售额达到亿美元。 罗马不是一日建成的,K药的逆袭之路同样是荆棘坎坷不断。 而一个药物的命运往往和其临床试验效果联系紧密。

现在就让我们回顾K药那些重要的临床试验,或许在这些试验数据的背后,你可以领略到未来肿瘤一哥的风采。 一、黑色素瘤(锋芒初现)K药被FDA批准用于黑色素瘤的二线用药,临床试验:KEYNOTE-002。 彼时,BMS早已凭借伊匹单抗(CTLA-4单抗)在美国获批上市用于黑色瘤的治疗,正式宣告了免疫时代的到来,旗下的Opdivo在那两年成为了肿瘤界的一匹黑马,在多个肿瘤类型都变现出惊艳的成绩。

而默沙东公司在目睹了BMS公司O药的临床效果后,做出了一个前无古人的玩法:把Keytruda推向临床试验,直接跨过了临床II、III期临床试验,将I期临床的几十个受试者扩大到一千多例。 最后凭借KEYNOTE-002在黑素瘤试验的成功,成功抢先O药在美国上市(O药14年7月现在日本上市),被FDA批准为黑色素的二线用药。 2015年12月18,K药依靠与伊匹单抗头对头临床试验的成功,获批黑色素一线用药,临床试验:KEYNOTE-006。

今年7月,K月成功在中国上市,同样是黑色素瘤的适应症,这对于国内黑色素的治疗无疑是颠覆性的改变。

当然,黑色瘤只是K药里面较小的一个适应症,国内患者受众较少,而最让人翘首以盼莫过于第一高发类型肿瘤-肺癌。 二、非小细胞肺癌(时来天地皆同力)肺癌作为死亡率和发生率最大的肿瘤类型,成为了肿瘤免疫的兵家之地。

而一线用药的批准就像电影界的奥斯卡金奖,暗潮涌动,充满着刀光剑影,上演着无数失败和传奇。

由于更早进入肿瘤市场,O药在临床获批过程一直都压制住了K药。 O药在2015年3月就拿下了NSCLC二线的用药,领先了K药半年之久。 所以,在当时看来PD-1单抗进军NSCLC一线用药也毫无悬念,胜利的天平已经有所倾斜。 不过,戏剧性的一幕发生了,O药的大规模三期临床试验方案checkmate-026结果和标准化疗方案相比并没有明显的优势。

最后股市动荡,BMS公司当日股价暴跌,短短几天时间跌幅高达20%。 而K药成功抓住了这次机会,开始了自己逆袭的第一步:和O药冒进选取的是PD-L1(TPS>5%)阳性的NSCLC患者不一样,K药维稳,K药选取的患者的群体的是PD-L1(TPS>50%)强阳性的NSCLC患者,最终凭借三期临床试验keynote-024,率先拿下了NSCLC的一线用药。 PD-1抗体组明显好于化疗组,而且从生存曲线上看,差距越拉越大,患者长期受益。 而且,PD-1抗体组副作用发生率降低一半(3级以上不良反应发生率分别是%和%),对化疗取得了碾压式的优势。

当然默沙东公司的野心也不局限于PD-L1强阳性的患者(大约占非小细胞肺癌25%-30%左右),开展了一系列临床试验,以此来验证PD-L1>1%的患者是否可以从中获益。 根据NSCLC病理特征分成了鳞癌和非鳞癌两块。

2017年5月10日,K药联合培美曲塞+卡铂,被FDA用于非鳞状NSCLC一线用药,不用考虑考虑PD-L1表达水平。 临床试验:KEYNOTE-189。

在没有区分PD-L1表达情况下,K药联合化疗,无论在无进展生存期、总体生存期或者是缓解率都取得了明显的临床优势。

在进一步考察各PD-L1表达人群的获益情况,默沙东将非鳞癌NSCLC分成三块:TPS≥50%、TPS1-49%、TPS<1%。 无论是强阳性TPS≥50%的患者,还是低阳性的患者,都能明显从中获益。 对于NSCLC最后一个适应症:鳞癌,K药同样用完美的临床表现征服了所有人,也成为了2018年ASCO会议最引人瞩目的焦点。 2018年10月30日,FDA正式批准K药联合化疗一线治疗转移性NSCLC(鳞状),不需要考虑PD-L1表达水平,临床试验:KEYNOTE-407。 这也宣告了K药完成了NSCLC一线人群的全面覆盖,成为了肺癌领域当之无愧的巨无霸药物。 虽然今年ASCO会议上O药和罗氏PD-L1单抗在NSCLC临床试验取得了不错的结果,有望在2019年进入一线NSCLC部分市场,不过这对于已经在肺癌领域功成名就的K药来说冲击并不会太大。 三、微卫星不稳定性高MSI-H肿瘤(广谱抗癌)2017年05月23日,FDA批准K药用于MSI-H(微卫星不稳定性高)肿瘤的治疗。

以前抗癌药的上市,往往是按照来源指明肿瘤类型,比如用于治疗“肺癌”、“乳腺癌”、“肝癌”等等。

而这一次,K药的获批取决于肿瘤的基因突变类型(也叫生物标记物),成为了大家口中真正的“广谱抗癌药”,在肿瘤治疗中具有划时代的意义。

结语:作为肿瘤免疫疗法的代表,PD-(L)1单抗的临床治疗在多个肿瘤适应症已经表现出巨大的临床优势:一旦奏效,能够极大延长患者的生存周期,有望达到长期不复发患者治愈的地步。

以PD-(L)1单抗为基石的联合用药将成为了未来肿瘤治疗的主方向,这也导致了PD-(L)1单抗在临床和市场的迅猛发展,PD-(L)1单抗的王者之战一触即发。

而大规模临床试验无疑是检验其成色的“验金石”,K药在落后于O药之际,通过其在非小细胞肺癌三个重要临床试验(KEYNOTE-024、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407)的获批,完成了其在NSCLC的全面,奠定了其在肺癌的霸主地位,同时通过MSI-H肿瘤多个临床试验的成功,成为了名副其实的广谱抗癌神药……扭转了之前落后的不利局势,向着最畅销的肿瘤药物进军。

今年,K药在中国获批上市用于黑色瘤的治疗,NSCLC适应症的申报也处于加速审批中,O药也成功在中国上市用于NSCLC的治疗。 如此看来国内肺癌领域的O、K之战又将再次上演,未来就让我们拭目以待吧!。